儿童白血病危险因素的Logistic回归分析
作者：张永平 张晓春 郑传经 徐锦华 郭来成 李长玉 杨得福 周建国 王立本
单位：张永平、张晓春、郑传经、郭来成 750004 银川，宁夏医学院附属医院儿科‘张永平 现在523000 广东省东莞市东华医院儿科；徐锦华 宁夏医学院卫生统计教研室；李长玉 宁夏灵武市医院儿科；杨得福 宁夏第二人民医院儿科；周建国 石嘴山市第一人民医院儿科；王立本 石嘴山市第二人民医院儿科
关键词：白血病；Logistic模型；危险因素；儿童
中华儿科杂志991012 【摘要】 目的 探讨儿童白血病的可疑危险因素。方法 对145例儿童白血病进行了1∶1配对病例对照研究，运用条件Logistic回归模型。结果 84项指标单因素分析中有16项指标有显著性意义(P均<0.05)；7项在多因素逐步回归分析中有显著性意义(P均<0.05)。结果表明，儿童白血病发病有显著意义的危险因素依次为：患儿累积用氯霉素时间；患儿确诊前2年内感冒次数；母亲怀孕期化肥接触史；母亲怀孕期柴油接触史；患儿病前有皮肤病史；母亲哺乳期杀虫剂接触史；住家周围与化肥厂的距离等。结论 避免白血病发病的各种可疑致病危险因素，可降低儿童白血病的发生。
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Logistic regression analysis of risk factors in child leukemia
ZHANG Yongping， ZHANG Xiaochun， ZHENG Chuanjing， et al.
Department of Pediatrics, Affiliated Hospital, Ningxia Medical College，Yinchuan 750004
【Abstract】 Objective To ascertain suspicious risk factors of child leukemia. Methods By 1:1 control study, 145 cases of child leukemia were analyzed with the conditional Logistic regression model. Results In the single factor analysis,16 of 84 indexes were obviously significant(P<0.05),while in the multi-factor stepwise regression analysis,there were 7 of 84 indexes with sigificance (P<0.05).The suspicious risk factors included the accumulative time of chloromycetin administration, the times of upper respiratory infections before diagnosis two years,the history of exposure to the chemical fertilizer and the diesel oil during the child′s mother pregnancy, the history of skin diseases,the exposure to pesticides during the lactation of the child′s mother, and the distance between the living house and the fertilizer plant. Conclusion Suspicious risk factors of leukemia should be avoided in order to reduce the incidence of child leukemia.
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【Key words】 Leukemia Logistic models Risk factors Child
白血病是小儿时期常见的恶性肿瘤。15岁以下儿童白血病约占该时期恶性肿瘤的35%[1]。近年来,父母职业与嗜好、居住环境、感染、遗传、药物等与儿童白血病的关系引起了广泛的关注[2-4]。为探讨儿童白血病的可疑危险因素，我们对1986～1996年，宁夏自治区各大医院收治的儿童白血病145例进行了1∶1配对病例的对照研究，运用条件Logistic回归模型对白血病诸多的可疑因素进行筛选，并进行定性定量分析，以期找出主要可能的影响因素。
对象和方法
一、对象
从宁夏回族自治区4家大医院(宁夏医学院附属医院、宁夏回族自治区第一医院、宁夏回族自治区第二医院、银川市第一医院)中抽取1986年1月～1996年1月，0～14岁的白血病住院患儿。选择病例的原则：(1)必须经骨髓组织病理学确诊；(2)有详细家庭住址；(3)病历记录完整。共抽取179份儿童白血病病例，并进行了实地家庭访问，共访回145份，应答率为81.1%。男性89例，女性56例；年龄<1岁9例，1岁～15例，3岁～18例，4岁～24例，6岁～36例，10岁～ 43例。其中急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)104例，急性粒细胞性白血病(简称急粒)40例，慢性粒细胞性白血病(简称慢粒)1例。根据每个患儿的一般情况，随机选择1名健康儿童作为对照。配对原则为：与患儿同性别、同民族，居住在同一乡、村或居民区，但相距不少于500米(排除环境因素的影响)，年龄相差为±3个月。
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二、调查方法及内容
调查员由宁夏医学院高年级学生担任，实地调查前统一对调查员进行严格的培训，对调查表中的每一项指标都做了认真详细的规定，统一标准。调查内容包括一般项目、出生时状态、母亲怀孕前父母X线照射史、父母职业及职业暴露史、母亲孕期疾病及服药史、母亲生育史、家庭居住环境、家族疾病史、患儿疫苗接种史及父母吸烟饮酒史等84项。调查内容大部分由患儿母亲回答，少数由其父亲回答，保证了调查内容的可靠性。
三、统计学方法
建立Foxpro数据库，应用条件Logistic回归模型进行分析。对全部84个项目先进行单因素分析，选择其中有显著性意义的因素再进行多因素条件Logistic回归分析。计算公式：
。
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式中LnL为对数条件的自然函数，dijk为病例对照同一危险因素接触水平之差，P为配对数，n为选入的因素数。整个分析用Newton-Rophson迭代法解出各
值，通过比较两个包含不同参数的LnL值，对新加入模型的参数进行无效假设检验。所用统计量为似然比较统计量(G)，即G=2(LnLi+1-LnLi)，因服从自由度为1的χ2分布，在α=0.05水平上，若G≥3.84则该因素有显著性。将有显著意义的因素选入回归方程，按OR=exp()求各影响因素暴露程度增加一级的相对危险度[5]。全部统计分析在486微型计算机上进行，用SPSS软件包和上海第一医科大学卫生统计教研室提供的Logistic回归分析的软件完成。
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四、儿童白血病危险因素及数量化分级情况
84项调查指标需进行数量化后才可进行多元回归统计分析。对定量指标用原始值，即实际值；对半定量或定性指标则需要进行一定的数量化方法来分级。例如：X67(患儿肝炎史)，有肝炎史者，数量化=1，无肝炎史者，数量化=0，具体因素详见表1。
表1 单因素有显著意义的有关因素及数量化分级 因素
数量化分级
X13住家周围与化肥厂距离(米)
<100米，数量化=5；100～199米，数量化=4；200～299米，数量化=3；300～399米，数量化=2；≥400米，数量化=1；周围无化肥厂数量化=0
X19父亲开始吸烟年龄
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实际数
X22父亲每日吸烟支数
实际数
X24患儿出生前母亲自然流产次数
实际数
X35母亲孕期柴油接触史
无=0；有=1
X37母亲孕期油漆接触史
无=0；有=1
X38母亲孕期杀虫剂接触史
, 百拇医药 无=0；有=1
X39母亲孕期化肥接触史
无=0；有=1
X40母亲孕期放射线接触次数
实际数
X49母亲哺乳期杀虫剂接触史
无=0；有=1
X61母亲生该小儿的年龄
实际数
X62该患儿胎次
实际数
, 百拇医药
X67患儿肝炎病史
无=0；有=1
X68患儿皮肤病史
无=0；有=1
X73患儿确诊前二年内感冒次数
实际数
X74患儿累积用氯霉素时间(天)
实际数
结果
一、各危险因素建立的单因素模型结果(表2)由条件Logistic回归的单因素模型结果显示：X13住家周围与化肥厂距离(米)、X19父亲开始吸烟年龄、X22父亲每日吸烟支数、X24患儿出生前母亲自然流产次数及X35母亲孕期接触过柴油等16个因素，均对白血病的发生有影响。
, 百拇医药
表2 各危险因素建立单因素模型的及LnL1值 危险因素
参数估计值
()
估计标准误
[σ()]
标准化估计参数
[STD()]
, 百拇医药
相对危险度
(OR)
LnL1
95% CI*
下限
上限
X13住家周围与化肥厂距离(米)
0.6685
0.3469
1.9669
1.9514
, 百拇医药 -97.158
1.0986
3.8519
X19父亲开始吸烟年龄
0.0296
0.0125
2.3751
1.0300
-96.825
1.0052
0.0555
X22父亲每日吸烟支数
, 百拇医药
0.0583
0.0206
2.8262
1.0601
-95.153
1.0180
1.1038
X24患儿出生前母亲自然流产次数
0.5895
0.2715
2.1715
1.8032
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-97.032
1.0591
3.0700
X35母亲孕期柴油接触史
1.8971
0.6191
3.0641
6.6667
-92.777
1.9810
22.4351
X37母亲孕期油漆接触史
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1.6094
0.7746
2.0778
5.0000
-96.902
1.0955
22.8202
X38母亲孕期杀虫剂接触史
1.6094
0.4472
3.5988
5.0000
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-91.080
2.0811
12.0218
X39母亲孕期化肥接触史
0.6286
0.3096
2.0306
1.8750
-97.649
1.0221
3.4396
X40母亲孕期接触过放射线次数
, 百拇医药
0.7353
0.3600
2.0423
2.0862
-97.130
1.0301
4.2251
X49母亲哺乳期杀虫剂接触史
0.9808
0.4787
2.0489
2.6667
, 百拇医药
-97.455
1.0435
6.8149
X61母亲生该患儿的年龄
0.0836
0.0240
3.4763
1.0872
-91.639
1.0371
1.1397
X62该患儿胎次
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0.3245
0.1019
3.1845
1.3383
-93.739
1.1329
1.6880
X67患儿肝炎史
2.1972
1.0541
2.0845
9.0000
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-96.133
1.1402
71.0397
X68患儿皮肤病史
2.3026
1.0488
2.1954
10.0000
-95.540
1.2801
78.1890
X73患儿确诊前2年内感冒次数
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2.4261
0.9717
2.4822
1.5313
-86.997
1.6840
76.0200
X74患儿累积用氯霉素时间(天)
0.1865
0.0539
4.2509
1.2050
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-81.548
1.1057
1.3133
*OR值的95%可信区间
二、多因素分析结果
由于X74的LnL1值最大(-81.548), 所以首先选择X74进入回归方程。在选入X74的基础上计算不同组合状态下
、及LnL2值。在所有的两因素组合中，X74与X73组合的值最大(-86.997)，将此与单因素模型中的值进行比较，这时G=2[(-81.548)-(-86.997)]=+5.449>3.84[X20.05(1)],因此选取X73作为进入回归方程的第2个危险因素，继之以上述相同的步骤选入更多的危险因素进入方程，直到所建立模型的G值均小于3.84, 则拒绝下一个因素进入方程[5]。X74患儿累积用氯霉素时间(天)、X73患儿确诊前2年内感冒次数、X39母亲怀孕期接触过化肥、X35母亲怀孕期接触过柴油、X68患儿有皮肤病史、X49母亲哺乳期接触过杀虫剂、X13患儿住家周围与化肥厂距离(米)等成为最终进入方程的7个危险因素。可能有影响因素的参数估计值及OR值(表3)。表3 选入方程中危险因素及各参数估计值方差及OR值 选入变量
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参数估计值
()
估计值方差
[V()]
估计标准误
[σ()]
标准化估计参数
[STD()]
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相对危险度
(OR)
95% CI*
下限
上限
X74患儿累积用氯霉素时间(天)
0.1358
0.0034
0.0580
3.4460
1.1450
1.0788
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1.3542
X73患儿确诊前2年内感冒次数
2.3060
1.3507
1.1622
1.9842
10.0400
1.0285
97.8800
X39母亲孕期接触过化肥
2.1106
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0.5834
3.6180
8.2533
2.6306
25.8900
X35母亲孕期接触过柴油
2.6616
0.6266
0.7916
3.3624
14.3200
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3.0347
67.5670
X68患儿有皮肤病史
2.1938
1.4121
1.1883
2.0461
8.9696
2.8734
92.1120
X49母亲哺乳期接触过杀虫剂
0.7431
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0.1913
0.4374
1.9990
2.1025
1.0921
4.9553
X13住家周围与化肥厂距离(米)
0.7361
0.1510
0.3886
1.9942
2.0877
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1.0097
4.4715
* OR值95%可信区间
各危险因素在不同接触水平X*和X下的综合相对危险性估计值为：RR=exp[0.135 8(X*74-X74)+2.306 0(X*73-X73)+2.110 6(X*39-X39)+2.661 6(X*35-X35)+2.193 8(X*68-X68)+0.743 1(X*49-X49)+0.736 1(X*13-X13)
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故对儿童白血病来说,累计使用氯霉素的比数比例或相对危险度的近似值为exp(0.135 8)=1.145, 即使用过1 天氯霉素的儿童是无此因素儿童易患白血病的1.145倍, 使用过10天氯霉素的儿童是无此因素儿童易患白血病的11.45倍。母亲孕期接触过化肥的比数比例为exp(2.110 6)=8.253 3, 即有这个因素的儿童是无这个因素儿童易患白血病的8.253 3倍。以上7个因素共同作用的比数比例或相对危险度为55 897.19倍。
讨论
儿童白血病的病因至今不明，且治疗困难，病死率高。积极寻找其可疑致病的危险因素，可为今后进一步探讨病因及预防提供科学理论依据。本次调查采用1∶1对照研究方法，并在分析中应用了Logistic回归模型，比较有效地控制了混杂因素的干扰，对诸多因素进行了定量分析，从而较客观地对宁夏地区儿童白血病的危险因素作出评价。
临床使用的药物与白血病发生的关系越来越引起人们的注意。氯霉素对骨髓的抑制作用已得到了人们的广泛认同，亦有不少关于流行病学的报道，认为氯霉素与白血病的发生有关[2,3]。本研究发现，儿童既往氯霉素的应用与白血病的发生密切相关，病例中74人有用药史，对照组中22人有用药史(χ2=42.1，P<0.000 1)。在多因素分析中，它的似然贡献最大，Logistic回归模型中的回归系数为0.135 8,说明其相对危险性随用药累积时间的增加而明显增加。此结果支持人们长期以来怀疑该药可致白血病的看法。提示小儿时期不仅在新生儿期应避免使用氯霉素, 防止“灰婴综合征”的发生，而且在其他不同年龄时期对该药的临床应用也要极其慎重。感染因素与白血病间的联系早为医学家所关注，有认为某些病毒能进入细胞内，使原癌基因活化或组成融合基因，而导致克隆性恶性疾病。尽管在动物实验中早已证明不少病毒可导致肿瘤，但在人体上却无法证实。近期有资料表明，人类白血病可能与感染有一定的关系[6,7]。本次调查结果亦显示，患儿在确诊白血病前两年内感冒频度越高，其发生白血病的相对危险性也越大，从而支持感染与人类白血病发生有关的假说。成人恶性肿瘤的发生与汽油、杀虫剂有关的报道屡见[8,9]，但至今尚未见有柴油、杀虫剂、化肥等与儿童白血病相关的研究报道。本次调查做了这方面的工作，结果发现，母孕期接触柴油、化肥，及哺乳期接触杀虫剂等,其子女发生白血病的相对危险度增高，提示母亲长时期接触这些化学物质可能与子代白血病的发生有关。环境污染与白血病的关系日益为各国学者所重视。Lyons 等[10]报道了一石化厂青年人中白血病及淋巴瘤发病者增多，Shore 等[4]的研究发现，白血病的危险度随着居住地距离工厂区的距离缩小而增加。我们研究了住家周围化肥厂及其距离与儿童白血病是否存在着某种内在的联系，发现居住地距离化肥厂近的家庭，其子女发生白血病的相对危险度增高，证实了环境污染可能为儿童白血病发生的高危因素之一的论点。Cooper等[11]报道牛皮癣与小儿急性淋巴细胞白血病的发生亦有一定的相关性(OR值=8.969 6,95%CI=0.873 4～92.112 0)，提示皮肤病为儿童白血病的可疑危险因素之一，其关系有待于今后进一步观察探讨。此次调查， 除进入多因素方程的7个可疑因素外，另有父亲每日吸烟支数、父亲开始吸烟的年龄、患儿出生前母亲自然流产次数、母亲怀孕期接触过油漆及放射线的次数、母亲孕期接触过杀虫剂、患儿出生时母亲的年龄、该患儿的胎次、患儿肝炎病史等9个因素的单因素分析亦有显著意义(P均<0.05)。但在多因素分析模型中却未能进入回归方程，这可能是多因素综合分析排除了交互影响所致。现已公认吸烟是成人肺癌发病的重要因素，香烟中含有苯和某些放射性物质。近年来人们对吸烟与白血病的关系进行了评价，某些证据表明，吸烟是发生白血病的一种危险因素。但父母吸烟与儿童白血病发生的关系，报道不多。因本地区极少有妇女吸纸烟，本次调查仅做了父亲开始吸烟的年龄及每日吸烟支数与小儿白血病的研究, 单因素和多因素G统计量结果有显著意义(P<0.05),显示父亲每日吸烟支数越多，其子女患白血病的相对危险度亦越高，支持父亲吸烟与儿童白血病发生有关的说法，但OR值的95%的可信区间却显示无统计学意义, 所以对这一因素的结论还有待进一步研究。本研究未发现出生体重、哺乳方式、服用鱼肝油、疫苗接种、父亲饮酒、家用燃料类型、饮用水源类型、家庭经济状况等因素与小儿白血病的发生有关。而儿童累积用氯霉素时间、患儿确诊前2年内感冒次数等7项是儿童白血病的重要危险因素，这为今后儿童白血病的预防提供了线索。
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参考文献
1 吴瑞萍，胡亚美，江载芳，主编.诸福棠实用儿科学.第6版. 北京：人民卫生出版社， 1995，2166-2167.
2 张晓波, 杨崇礼, 邵宗鸿. 全国白血病和再生障碍性贫血危险 因素分析. 中国医学科学院学报, 1992, 14: 185-188.
3 吕嘉春, 施侣元. 儿童白血病医源性危险因素的病例对照研究.肿瘤防治， 1997, 24: 16-18.
4 Shore DL, Sandler DP, Davey FR, et al. Acute leukemia and residential proximity to potential sources of environmental pollutants. Arch Environ-Health. 1993, 48: 414-420.
, 百拇医药
5 余松林.医学现场研究中的统计方法(修订本). 武汉：同济医科大学出版社，1985.229-232.
6 Petridou E, Revinthi K, Alexander FE, et al. Space-time clustering of childhood leukemia in greece: evidence supporting a viral aetiology. Br J Cancer, 1996, 73: 1278-1283.
7 Alexander FE, Chan LC, Lam TH, et al. Clustering of childhood leukemia in Hong Kong: association with the childhood peak and common acute lymphoblastic leukemia and with population mixing. Br J Cancer, 1997, 75: 457-463.
, 百拇医药
8 Lynge E, Andersen A, Nilsson R, et al. Risk of cancer and exposure to gasoline vapors. Am J Epidemiol, 1997, 145: 449-458.
9 Kristensen P, Andersen A, Irgens LM, et al. Incidence and risk factors of cancer among men and women in Norwegian agriculture. Scand J Work Environ Health, 1996, 22: 14-26.
10 Lyons RA, Monaghan SP, Heaven M, et al. Incidence of leukemia and lymphoma in young people in the vicinity of the petrochemical plant at Baglan Bay, South Wales, 1974 to 1991. Occup Environ Med, 1995, 52:225-228.
11 Cooper GS, Kamel F, Sandler DP, et al. Risk of adult acute leukemia in relation to prior immune-related conditions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1996, 5: 867～872.
(收稿：1998-09-29 修回：1999-02-11), http://www.100md.com
单位：张永平、张晓春、郑传经、郭来成 750004 银川，宁夏医学院附属医院儿科‘张永平 现在523000 广东省东莞市东华医院儿科；徐锦华 宁夏医学院卫生统计教研室；李长玉 宁夏灵武市医院儿科；杨得福 宁夏第二人民医院儿科；周建国 石嘴山市第一人民医院儿科；王立本 石嘴山市第二人民医院儿科
关键词：白血病；Logistic模型；危险因素；儿童
中华儿科杂志991012 【摘要】 目的 探讨儿童白血病的可疑危险因素。方法 对145例儿童白血病进行了1∶1配对病例对照研究，运用条件Logistic回归模型。结果 84项指标单因素分析中有16项指标有显著性意义(P均<0.05)；7项在多因素逐步回归分析中有显著性意义(P均<0.05)。结果表明，儿童白血病发病有显著意义的危险因素依次为：患儿累积用氯霉素时间；患儿确诊前2年内感冒次数；母亲怀孕期化肥接触史；母亲怀孕期柴油接触史；患儿病前有皮肤病史；母亲哺乳期杀虫剂接触史；住家周围与化肥厂的距离等。结论 避免白血病发病的各种可疑致病危险因素，可降低儿童白血病的发生。
, 百拇医药
Logistic regression analysis of risk factors in child leukemia
ZHANG Yongping， ZHANG Xiaochun， ZHENG Chuanjing， et al.
Department of Pediatrics, Affiliated Hospital, Ningxia Medical College，Yinchuan 750004
【Abstract】 Objective To ascertain suspicious risk factors of child leukemia. Methods By 1:1 control study, 145 cases of child leukemia were analyzed with the conditional Logistic regression model. Results In the single factor analysis,16 of 84 indexes were obviously significant(P<0.05),while in the multi-factor stepwise regression analysis,there were 7 of 84 indexes with sigificance (P<0.05).The suspicious risk factors included the accumulative time of chloromycetin administration, the times of upper respiratory infections before diagnosis two years,the history of exposure to the chemical fertilizer and the diesel oil during the child′s mother pregnancy, the history of skin diseases,the exposure to pesticides during the lactation of the child′s mother, and the distance between the living house and the fertilizer plant. Conclusion Suspicious risk factors of leukemia should be avoided in order to reduce the incidence of child leukemia.
, http://www.100md.com
【Key words】 Leukemia Logistic models Risk factors Child
白血病是小儿时期常见的恶性肿瘤。15岁以下儿童白血病约占该时期恶性肿瘤的35%[1]。近年来,父母职业与嗜好、居住环境、感染、遗传、药物等与儿童白血病的关系引起了广泛的关注[2-4]。为探讨儿童白血病的可疑危险因素，我们对1986～1996年，宁夏自治区各大医院收治的儿童白血病145例进行了1∶1配对病例的对照研究，运用条件Logistic回归模型对白血病诸多的可疑因素进行筛选，并进行定性定量分析，以期找出主要可能的影响因素。
对象和方法
一、对象
从宁夏回族自治区4家大医院(宁夏医学院附属医院、宁夏回族自治区第一医院、宁夏回族自治区第二医院、银川市第一医院)中抽取1986年1月～1996年1月，0～14岁的白血病住院患儿。选择病例的原则：(1)必须经骨髓组织病理学确诊；(2)有详细家庭住址；(3)病历记录完整。共抽取179份儿童白血病病例，并进行了实地家庭访问，共访回145份，应答率为81.1%。男性89例，女性56例；年龄<1岁9例，1岁～15例，3岁～18例，4岁～24例，6岁～36例，10岁～ 43例。其中急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)104例，急性粒细胞性白血病(简称急粒)40例，慢性粒细胞性白血病(简称慢粒)1例。根据每个患儿的一般情况，随机选择1名健康儿童作为对照。配对原则为：与患儿同性别、同民族，居住在同一乡、村或居民区，但相距不少于500米(排除环境因素的影响)，年龄相差为±3个月。
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二、调查方法及内容
调查员由宁夏医学院高年级学生担任，实地调查前统一对调查员进行严格的培训，对调查表中的每一项指标都做了认真详细的规定，统一标准。调查内容包括一般项目、出生时状态、母亲怀孕前父母X线照射史、父母职业及职业暴露史、母亲孕期疾病及服药史、母亲生育史、家庭居住环境、家族疾病史、患儿疫苗接种史及父母吸烟饮酒史等84项。调查内容大部分由患儿母亲回答，少数由其父亲回答，保证了调查内容的可靠性。
三、统计学方法
建立Foxpro数据库，应用条件Logistic回归模型进行分析。对全部84个项目先进行单因素分析，选择其中有显著性意义的因素再进行多因素条件Logistic回归分析。计算公式：
。, 百拇医药
式中LnL为对数条件的自然函数，dijk为病例对照同一危险因素接触水平之差，P为配对数，n为选入的因素数。整个分析用Newton-Rophson迭代法解出各
值，通过比较两个包含不同参数的LnL值，对新加入模型的参数进行无效假设检验。所用统计量为似然比较统计量(G)，即G=2(LnLi+1-LnLi)，因服从自由度为1的χ2分布，在α=0.05水平上，若G≥3.84则该因素有显著性。将有显著意义的因素选入回归方程，按OR=exp()求各影响因素暴露程度增加一级的相对危险度[5]。全部统计分析在486微型计算机上进行，用SPSS软件包和上海第一医科大学卫生统计教研室提供的Logistic回归分析的软件完成。, 百拇医药
四、儿童白血病危险因素及数量化分级情况
84项调查指标需进行数量化后才可进行多元回归统计分析。对定量指标用原始值，即实际值；对半定量或定性指标则需要进行一定的数量化方法来分级。例如：X67(患儿肝炎史)，有肝炎史者，数量化=1，无肝炎史者，数量化=0，具体因素详见表1。
表1 单因素有显著意义的有关因素及数量化分级 因素
数量化分级
X13住家周围与化肥厂距离(米)
<100米，数量化=5；100～199米，数量化=4；200～299米，数量化=3；300～399米，数量化=2；≥400米，数量化=1；周围无化肥厂数量化=0
X19父亲开始吸烟年龄
, http://www.100md.com
实际数
X22父亲每日吸烟支数
实际数
X24患儿出生前母亲自然流产次数
实际数
X35母亲孕期柴油接触史
无=0；有=1
X37母亲孕期油漆接触史
无=0；有=1
X38母亲孕期杀虫剂接触史
, 百拇医药 无=0；有=1
X39母亲孕期化肥接触史
无=0；有=1
X40母亲孕期放射线接触次数
实际数
X49母亲哺乳期杀虫剂接触史
无=0；有=1
X61母亲生该小儿的年龄
实际数
X62该患儿胎次
实际数
, 百拇医药
X67患儿肝炎病史
无=0；有=1
X68患儿皮肤病史
无=0；有=1
X73患儿确诊前二年内感冒次数
实际数
X74患儿累积用氯霉素时间(天)
实际数
结果
一、各危险因素建立的单因素模型结果(表2)由条件Logistic回归的单因素模型结果显示：X13住家周围与化肥厂距离(米)、X19父亲开始吸烟年龄、X22父亲每日吸烟支数、X24患儿出生前母亲自然流产次数及X35母亲孕期接触过柴油等16个因素，均对白血病的发生有影响。
, 百拇医药
表2 各危险因素建立单因素模型的
及LnL1值 危险因素参数估计值
(
)估计标准误
[σ(
)]标准化估计参数
[STD(
)], 百拇医药
相对危险度
(OR)
LnL1
95% CI*
下限
上限
X13住家周围与化肥厂距离(米)
0.6685
0.3469
1.9669
1.9514
, 百拇医药 -97.158
1.0986
3.8519
X19父亲开始吸烟年龄
0.0296
0.0125
2.3751
1.0300
-96.825
1.0052
0.0555
X22父亲每日吸烟支数
, 百拇医药
0.0583
0.0206
2.8262
1.0601
-95.153
1.0180
1.1038
X24患儿出生前母亲自然流产次数
0.5895
0.2715
2.1715
1.8032
, http://www.100md.com
-97.032
1.0591
3.0700
X35母亲孕期柴油接触史
1.8971
0.6191
3.0641
6.6667
-92.777
1.9810
22.4351
X37母亲孕期油漆接触史
, http://www.100md.com
1.6094
0.7746
2.0778
5.0000
-96.902
1.0955
22.8202
X38母亲孕期杀虫剂接触史
1.6094
0.4472
3.5988
5.0000
, http://www.100md.com
-91.080
2.0811
12.0218
X39母亲孕期化肥接触史
0.6286
0.3096
2.0306
1.8750
-97.649
1.0221
3.4396
X40母亲孕期接触过放射线次数
, 百拇医药
0.7353
0.3600
2.0423
2.0862
-97.130
1.0301
4.2251
X49母亲哺乳期杀虫剂接触史
0.9808
0.4787
2.0489
2.6667
, 百拇医药
-97.455
1.0435
6.8149
X61母亲生该患儿的年龄
0.0836
0.0240
3.4763
1.0872
-91.639
1.0371
1.1397
X62该患儿胎次
, 百拇医药
0.3245
0.1019
3.1845
1.3383
-93.739
1.1329
1.6880
X67患儿肝炎史
2.1972
1.0541
2.0845
9.0000
, http://www.100md.com
-96.133
1.1402
71.0397
X68患儿皮肤病史
2.3026
1.0488
2.1954
10.0000
-95.540
1.2801
78.1890
X73患儿确诊前2年内感冒次数
, http://www.100md.com
2.4261
0.9717
2.4822
1.5313
-86.997
1.6840
76.0200
X74患儿累积用氯霉素时间(天)
0.1865
0.0539
4.2509
1.2050
, http://www.100md.com
-81.548
1.1057
1.3133
*OR值的95%可信区间
二、多因素分析结果
由于X74的LnL1值最大(-81.548), 所以首先选择X74进入回归方程。在选入X74的基础上计算不同组合状态下
、及LnL2值。在所有的两因素组合中，X74与X73组合的值最大(-86.997)，将此与单因素模型中的值进行比较，这时G=2[(-81.548)-(-86.997)]=+5.449>3.84[X20.05(1)],因此选取X73作为进入回归方程的第2个危险因素，继之以上述相同的步骤选入更多的危险因素进入方程，直到所建立模型的G值均小于3.84, 则拒绝下一个因素进入方程[5]。X74患儿累积用氯霉素时间(天)、X73患儿确诊前2年内感冒次数、X39母亲怀孕期接触过化肥、X35母亲怀孕期接触过柴油、X68患儿有皮肤病史、X49母亲哺乳期接触过杀虫剂、X13患儿住家周围与化肥厂距离(米)等成为最终进入方程的7个危险因素。可能有影响因素的参数估计值及OR值(表3)。表3 选入方程中危险因素及各参数估计值方差及OR值 选入变量, 百拇医药
参数估计值
(
)估计值方差
[V(
)]估计标准误
[σ(
)]标准化估计参数
[STD(
)], http://www.100md.com
相对危险度
(OR)
95% CI*
下限
上限
X74患儿累积用氯霉素时间(天)
0.1358
0.0034
0.0580
3.4460
1.1450
1.0788
, http://www.100md.com
1.3542
X73患儿确诊前2年内感冒次数
2.3060
1.3507
1.1622
1.9842
10.0400
1.0285
97.8800
X39母亲孕期接触过化肥
2.1106
, http://www.100md.com 0.3404
0.5834
3.6180
8.2533
2.6306
25.8900
X35母亲孕期接触过柴油
2.6616
0.6266
0.7916
3.3624
14.3200
, http://www.100md.com
3.0347
67.5670
X68患儿有皮肤病史
2.1938
1.4121
1.1883
2.0461
8.9696
2.8734
92.1120
X49母亲哺乳期接触过杀虫剂
0.7431
, http://www.100md.com
0.1913
0.4374
1.9990
2.1025
1.0921
4.9553
X13住家周围与化肥厂距离(米)
0.7361
0.1510
0.3886
1.9942
2.0877
, 百拇医药
1.0097
4.4715
* OR值95%可信区间
各危险因素在不同接触水平X*和X下的综合相对危险性估计值为：RR=exp[0.135 8(X*74-X74)+2.306 0(X*73-X73)+2.110 6(X*39-X39)+2.661 6(X*35-X35)+2.193 8(X*68-X68)+0.743 1(X*49-X49)+0.736 1(X*13-X13)
, 百拇医药
故对儿童白血病来说,累计使用氯霉素的比数比例或相对危险度的近似值为exp(0.135 8)=1.145, 即使用过1 天氯霉素的儿童是无此因素儿童易患白血病的1.145倍, 使用过10天氯霉素的儿童是无此因素儿童易患白血病的11.45倍。母亲孕期接触过化肥的比数比例为exp(2.110 6)=8.253 3, 即有这个因素的儿童是无这个因素儿童易患白血病的8.253 3倍。以上7个因素共同作用的比数比例或相对危险度为55 897.19倍。
讨论
儿童白血病的病因至今不明，且治疗困难，病死率高。积极寻找其可疑致病的危险因素，可为今后进一步探讨病因及预防提供科学理论依据。本次调查采用1∶1对照研究方法，并在分析中应用了Logistic回归模型，比较有效地控制了混杂因素的干扰，对诸多因素进行了定量分析，从而较客观地对宁夏地区儿童白血病的危险因素作出评价。
临床使用的药物与白血病发生的关系越来越引起人们的注意。氯霉素对骨髓的抑制作用已得到了人们的广泛认同，亦有不少关于流行病学的报道，认为氯霉素与白血病的发生有关[2,3]。本研究发现，儿童既往氯霉素的应用与白血病的发生密切相关，病例中74人有用药史，对照组中22人有用药史(χ2=42.1，P<0.000 1)。在多因素分析中，它的似然贡献最大，Logistic回归模型中的回归系数为0.135 8,说明其相对危险性随用药累积时间的增加而明显增加。此结果支持人们长期以来怀疑该药可致白血病的看法。提示小儿时期不仅在新生儿期应避免使用氯霉素, 防止“灰婴综合征”的发生，而且在其他不同年龄时期对该药的临床应用也要极其慎重。感染因素与白血病间的联系早为医学家所关注，有认为某些病毒能进入细胞内，使原癌基因活化或组成融合基因，而导致克隆性恶性疾病。尽管在动物实验中早已证明不少病毒可导致肿瘤，但在人体上却无法证实。近期有资料表明，人类白血病可能与感染有一定的关系[6,7]。本次调查结果亦显示，患儿在确诊白血病前两年内感冒频度越高，其发生白血病的相对危险性也越大，从而支持感染与人类白血病发生有关的假说。成人恶性肿瘤的发生与汽油、杀虫剂有关的报道屡见[8,9]，但至今尚未见有柴油、杀虫剂、化肥等与儿童白血病相关的研究报道。本次调查做了这方面的工作，结果发现，母孕期接触柴油、化肥，及哺乳期接触杀虫剂等,其子女发生白血病的相对危险度增高，提示母亲长时期接触这些化学物质可能与子代白血病的发生有关。环境污染与白血病的关系日益为各国学者所重视。Lyons 等[10]报道了一石化厂青年人中白血病及淋巴瘤发病者增多，Shore 等[4]的研究发现，白血病的危险度随着居住地距离工厂区的距离缩小而增加。我们研究了住家周围化肥厂及其距离与儿童白血病是否存在着某种内在的联系，发现居住地距离化肥厂近的家庭，其子女发生白血病的相对危险度增高，证实了环境污染可能为儿童白血病发生的高危因素之一的论点。Cooper等[11]报道牛皮癣与小儿急性淋巴细胞白血病的发生亦有一定的相关性(OR值=8.969 6,95%CI=0.873 4～92.112 0)，提示皮肤病为儿童白血病的可疑危险因素之一，其关系有待于今后进一步观察探讨。此次调查， 除进入多因素方程的7个可疑因素外，另有父亲每日吸烟支数、父亲开始吸烟的年龄、患儿出生前母亲自然流产次数、母亲怀孕期接触过油漆及放射线的次数、母亲孕期接触过杀虫剂、患儿出生时母亲的年龄、该患儿的胎次、患儿肝炎病史等9个因素的单因素分析亦有显著意义(P均<0.05)。但在多因素分析模型中却未能进入回归方程，这可能是多因素综合分析排除了交互影响所致。现已公认吸烟是成人肺癌发病的重要因素，香烟中含有苯和某些放射性物质。近年来人们对吸烟与白血病的关系进行了评价，某些证据表明，吸烟是发生白血病的一种危险因素。但父母吸烟与儿童白血病发生的关系，报道不多。因本地区极少有妇女吸纸烟，本次调查仅做了父亲开始吸烟的年龄及每日吸烟支数与小儿白血病的研究, 单因素和多因素G统计量结果有显著意义(P<0.05),显示父亲每日吸烟支数越多，其子女患白血病的相对危险度亦越高，支持父亲吸烟与儿童白血病发生有关的说法，但OR值的95%的可信区间却显示无统计学意义, 所以对这一因素的结论还有待进一步研究。本研究未发现出生体重、哺乳方式、服用鱼肝油、疫苗接种、父亲饮酒、家用燃料类型、饮用水源类型、家庭经济状况等因素与小儿白血病的发生有关。而儿童累积用氯霉素时间、患儿确诊前2年内感冒次数等7项是儿童白血病的重要危险因素，这为今后儿童白血病的预防提供了线索。
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参考文献
1 吴瑞萍，胡亚美，江载芳，主编.诸福棠实用儿科学.第6版. 北京：人民卫生出版社， 1995，2166-2167.
2 张晓波, 杨崇礼, 邵宗鸿. 全国白血病和再生障碍性贫血危险 因素分析. 中国医学科学院学报, 1992, 14: 185-188.
3 吕嘉春, 施侣元. 儿童白血病医源性危险因素的病例对照研究.肿瘤防治， 1997, 24: 16-18.
4 Shore DL, Sandler DP, Davey FR, et al. Acute leukemia and residential proximity to potential sources of environmental pollutants. Arch Environ-Health. 1993, 48: 414-420.
, 百拇医药
5 余松林.医学现场研究中的统计方法(修订本). 武汉：同济医科大学出版社，1985.229-232.
6 Petridou E, Revinthi K, Alexander FE, et al. Space-time clustering of childhood leukemia in greece: evidence supporting a viral aetiology. Br J Cancer, 1996, 73: 1278-1283.
7 Alexander FE, Chan LC, Lam TH, et al. Clustering of childhood leukemia in Hong Kong: association with the childhood peak and common acute lymphoblastic leukemia and with population mixing. Br J Cancer, 1997, 75: 457-463.
, 百拇医药
8 Lynge E, Andersen A, Nilsson R, et al. Risk of cancer and exposure to gasoline vapors. Am J Epidemiol, 1997, 145: 449-458.
9 Kristensen P, Andersen A, Irgens LM, et al. Incidence and risk factors of cancer among men and women in Norwegian agriculture. Scand J Work Environ Health, 1996, 22: 14-26.
10 Lyons RA, Monaghan SP, Heaven M, et al. Incidence of leukemia and lymphoma in young people in the vicinity of the petrochemical plant at Baglan Bay, South Wales, 1974 to 1991. Occup Environ Med, 1995, 52:225-228.
11 Cooper GS, Kamel F, Sandler DP, et al. Risk of adult acute leukemia in relation to prior immune-related conditions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1996, 5: 867～872.
(收稿：1998-09-29 修回：1999-02-11), http://www.100md.com